抗不安薬の効用と限界
―パニック障害治療の経験から―
貝谷 久宣 1)、蜂須 貢 2)
1)
医療法人和楽会 パニック障害研究センター：〒453-0015 愛知県名古屋市中村区椿町1-16イモンビル6F
2) 昭和大学薬学部臨床精神薬学講座：〒157-8577 東京都世田谷区北鳥山6-11-ll
はじめに
本稿では抗不安薬についての文献的・教科書的羅列はやめ、筆者らがパニック障害の診療でベンゾジアゼピン（ＢＺＤ）系抗不安薬を実際にどのように利用しているかを述べ、若干の文献的考察を行う。
医療法人和楽会におけるパニック障害に対する治療指針
ここに筆者のクリニックにおいて診療する医師の治療コンセンサスを得るために作成した治療指針（毎年改訂している）を示す。
医療法人和楽会 治療方針と約束処方(2009年1月5日)
パニック障害は慢性疾患であり、発作が来てから薬を服用するのではなく、発作が来ないよう規則的な服薬の習慣をつける。パニック障害には専守防衛の態度で臨む。パニック発作は神経細胞の過敏性を高め、前頭葉血流を低下させ、さらに次の発作を起こし易くするという悪循環が生じる(図1,2)。薬の量は多くてもよいから、まず発作を完全に消失させることが先決問題である。治療開始１ヵ月後にはパニック発作は終息していることを目標に治療を進める。広場恐怖に対しては、頓服を頻回に服用させても回避行動は少なくさせる。パニック障害患者で薬物依存になった人は少ない。薬をどんどん飲ませ、どんどん行動させることが治療の近道である。
（Ａ）パニック障害初診患者の処方(Kaiya's Golden Trio)
1) sulpiride (50mg) 1錠
lofrazepate (2mg) 1錠
sertraline (25mg) 1/2錠
または fluvoxamine (25mg) 1錠
または paroxetine (10mg) 1錠1×夕
2) lorazepam (1mg) 1錠1×屯 不安時舌下
（１）Sulpirideは気分昂揚作用があり、さらに前頭葉ドパミン遊離を増加させ、予期不安・広場恐怖に特効する。また種々な不定愁訴を取り払う。Fluvoxamineと併用すると前頭葉のドパミンの遊離がさらに高まることが動物実験で証明された。また、パニック障害では５人に１人の割で見られるＳＳＲＩによる嘔気の予防にもなる。Sulpirideは１ヵ月以内に減量を始める。２〜３週間したら隔日（奇数日だけと患者に伝える、こうすると忘れない）にし、さらにその後２日おき（３の倍数日）だけにし、そして中断する。女性性に関連する副作用と肥満をできるだけ食い止めるためである。（特に女性には、投与前に副作用について十分説明をすれば大きな問題はない）
（２）Lofrazepateは血中半減期120時間でＢＺＤ中２番目に長い薬である(図3)。パニック障害のように時・場所を選ばず予期不安、浮動性不安が見られる障害にはもっとも適切な薬物である。また、etizolamのようにlnterdose
Rebound PhenomenaやDiscontinuation Symptomsが生じない薬である(図4)。重症例ではloflazepate
2mg錠1日6錠までは問題ない。もちろん、眠気、ふらつきの注意は与える。
（３）前医でＳＳＲＩの副作用を経験している患者はsertraline
25mg錠またはfluvoxamine 25mg錠を1/4錠から治療を開始する。もちろん、初期はモサプリドクエン酸塩(ガスモチン)5mg錠剤or/andテブレノン(セルベックス)0.5gを1日3回服用させる。時にＳＳＲＩ恐怖症の患者がいるが、このような人には初めのうちはsulpirideとloflazepateだけで様子を見、安心感を与えて途中からＳＳＲＩを追加投与する。
（４）治療経過とともにloflazepateは減量（早過ぎないように、病的症状が完全に消失後３ヵ月以上経ってから）、ＳＳＲＩは２回目診察で増量を基本とする。途中でimipramineを追加する。最終的にimipramineだけの薬物療法にするのが最も望ましい。ＳＳＲＩだけで治療しているとセロトニン系がノルアドレナリン系を抑制し(図5)、自発性減退を主とする抑うつ状態が忍び寄っている。これは患者本人も気づいていないことが多い。医師のほうから“やる気十分ですか？”などと質問をする必要がある。理由は不明であるが、パニック障害の自発性減退にＳＮＲＩトレドミンはほとんど効果がない。
（５）既にetizolamやalprazolamなどの非長期作用性ＢＺＤを投与されていた症例は、初期３日間は、それまで投与されていた量のＢＺＤを併用する。なぜならば、loflazepateの効果の立ち上がりは悪く、４日目以降にしか効果が出ないからである(図3)。
（６）それまでと異なって１日１回夕食後処方にすると不安を訴える患者がいる。その場合は、朝食後でも良いが眠気があることを断る。いずれも長期作用性の薬であることを説明する。それでも感覚的に不安を持つ患者は分２とする。Loflazepate
1mgを朝夕分２とする。長期的には、服薬回数が少ないほどドラッグコンプライアンスはよい。
（７）上記初期処方から経過を見て増量する。基本的には、パニック発作（小発作も含む）、非発作性不定愁訴が完全に消失するまでlofrazepate・セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）を増量させる。特に、パニック障害に特有の“理由のない不安感”を完全に消失させなければ患者の満足感が得られない。発作がないと思って安心してはいけない。小発作も大発作と同じであると考える。病的不安が残る間は決して回復しない。また、患者も治ったとは思わない。でも発作が消失しない患者にはガバペン200mg1錠を追加する11)。
Lofrazepateを1日6mg以上投与しても発作が消失しない患者には、ガバペン200mg1錠を追加する11)。ガバペンは単独では処方できないので、バレリン100mgを同時に処方する（ガバペンの保険適応は抗てんかん薬としての補完薬である。診断は自律神経発作とする）。
（８）パニック発作、非発作性不定愁訴が完全に消失しても、広場恐怖の改善が著しくない場合には、ＳＳＲＩのみを最高量まで増量する。広場恐怖の集団行動療法を指示する。
（９）広場恐怖の慢性例、性格的に問題のある患者（極度の小心者と過敏性格者）には行動療法を早めに指示する。患者は医師の前で広場恐怖の存在を隠す人が多い。まだ良くなっていないと言われるのを恐れるからである。広場恐怖は医師が積極的に尋ね、治療的介入をする必要がある。
（１０）症状が安定し、パニック発作、非発作性不定愁訴がほとんどない状態が６ヵ月続いたら、それまでの量の５分の１ぐらいを減薬。それで３ヵ月間再燃がなければ、また４分の１ぐらい減薬。これを続け治療終了にこぎ着ける。ただし、そのような症例は少ない(図6)。Sulpiride、loflazepate、ＳＳＲＩ、imipramineの順に断薬する。
ＳＳＲＩは各診察者の好みでできる限り少量から処方する。現在、sertralineの約束処方は12.5mgから始めるのを常としている。３種のＳＳＲＩについての貝谷の印象はsertralineが最も穏やかで副作用の経験がほとんどなく、paroxetineはシャープでfluvoxamineはそれらの中間である。ただ、fluvoxamineは25mgから最高量300mg（一応、ＯＣＤだけに保険診療では認められているが但し書きをすれば問題はない）まで投与でき、投与量の幅が広いので使いやすい。トレドミンはパニック障害には効果がないか、または反対にパニック発作を誘発する症例がある。
Sulpirideを処方しない場合はＳＳＲＩ初期の悪心・嘔吐を予防するために、ガスモチン5mg錠またはセルベックス末0.5gまたは1capを処方する。
（１１）屯用で用いるlorazepamは舌下で投与する。舌下からの吸収速度に関する詳しいデータはないが、経験的に３分後には作用が発現する。これは、服薬のための水を必要としないから、緊急に薬が必要となるパニック障害患者には重宝な薬である。
文献的考察
ここに示した３種類の薬物を併用する処方(Kaiya's
Golden Trio)は、高い臨床効果を有する。それは以下のような理由による。Sulpirideとfluvoxamineの併用は前頭葉のドパミン遊離を促進し1)、恐怖の消去を促進する。この作用は５−ＨＴ1A
自己受容体に脱感作が生じると消失するので、sulpindeを長期使用するのはそれほど意味がない。また、sulpirideはＳＳＲＩにしばしば生じる副作用、吐気を予防する。Lofrazepateの肝薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４は、fluvoxamineに阻害され、sertralineには競合的阻害を受けるので、これらの薬物を併用するとlofrazepateの血漿中濃度は上昇する(図7)。このことはパニック障害の治療には重要なことである。なぜならば、パニック障害患者は脳内のＢＺＤ受容体が減少しているので5.10)、パニック障害の治療に要するＢＺＤはこの障害以外の障害に効果を発揮する量よりもはるかに多量を要するからである。さらに、lofrazepateはＳＳＲＩのactivation
syndromeに予防的に作用している。最近のメタ分析では、うつ病においてもＳＳＲＩにＢＺＤを併用することは治療開始４週までは抗うつ薬単独の治療よりも効果が高いという結果になっている6)。
著者は長期作用性のＢＺＤを積極的に使用している。パニック障害に対するＢＺＤ治療は断薬時にリバウンドが現れたり、中毒の危険性が高いとされているが12)、これは、著者らが使用するloffazepateに比し作用時間の短いalprazolamにおいてのことである（血中濃度半減期120：6時間）。また、上記の研究の追跡期間は１年前後であり、さらに長期の転帰はＢＺＤ使用はそれほど悲観的なものではない。反対に著者らのＢＺＤ使用を支持する報告も少なからずある。RickelsとSchweizer13.14)は１０６名のパニック障害の患者に８ヵ月間alprazolam、imipramine、placeboを投与した。８ヵ月後にパニック発作のない患者はalprazolam群では62%、imipramineとプラシボ群では26%であった。その後、３週間かけて断薬をしたが、ＢＺＤ群の1/3の患者は断薬が困難であった。１５ヵ月後の調査では、治療を完全に遂行できた患者のパニック発作消失率は85%であったが、そうでない群では55%であった。１５年後の状態を調査すると、ＢＺＤ中毒は１人もいなかったし、はじめに受けた治療による転帰の違いは認められなかった13)。しかし最近、パニック障害ではなく、全般性不安障害ではこれに相反する報告もなされている。Altamuraら2)は、１００名のＧＡＤをＳＳＲＩかまたはセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(ＳＮＲＩ)で治療し、未治療期間が１２ヵ月より多いか少ないかで区別して治療反応を見ると、未治療期間の短いほうが薬物の効果が高い。ところが、ＢＺＤでの治療の未治療期間を見ると両者間では違いはなかった。
著者らの治療指針では、はじめからＢＺＤとＳＳＲＩを併用している。このメリットを報ずる文献が２報ある。Goddardら8)はsertraline単独とclonazepamとの併用療法との違いをパニック障害で検討した。その結果、１週間後の効果発現率は41：4%、３週間後では63：32%で、併用群は有意に効果発現率が高かった。しかし、１２週後には有意差はなくなった。全般性社交不安障害にparoxetine単独とclonazepam併用との１０週間治療の比較がなされた15)。治療反応は併用療法で79%、ＳＳＲＩ単独では43%であった。効果発現の時期には差はなかった。ＳＳＲＩにclonazepamを併用すると全般性社交不安障害では効果率が高い、パニック障害では効果発現が早いという結果であった。Clonazepamは他のＢＺＤと異なってセロトニン系に特異な作用を持っている9)ので、この結果はＢＺＤ全体に一般化できない可能性は残る。
著者らの治療指針は行動療法の併用を薦めている。最近、パニック障害において薬物療法と精神療法の併用治療の効果を検討した研究がある。精神療法とＢＺＤ療法の併用と単独治療の比較研究についてのメタ分析では、ＢＺＤと行動療法の併用と行動療法単独とでは、治療中の効果には差がなく、治療終了後および追跡時には併用療法は行動療法単独に比し、効果が劣るという結果になった18)。この論文も、マークス一派が主張しているように、ＢＺＤが行動療法の効果を減じている可能性を示唆している。併用療法とＢＺＤ単独療法を比較した１研究では、治療終了時併用療法がわずかに勝っていたが、７ヵ月後の追跡時には有意差はなかった18)。ここで本題ではないが、パニック障害におけるＳＳＲＩと精神療法の併用についての効果比較も述べる。
最新の研究では１５０名のパニック障害がＣＢＴ、ＳＳＲＩ、両者の併用療法を受け、９ヵ月後評価された。その結果、どの治療法も有効であったが、併用療法はそれぞれの単独療法に勝っていた。ＳＳＲＩとＣＢＴの効果には差がなかった。ただし、ＣＢＴ+ＳＳＲＩとＳＳＲＩとの間、および、ＳＳＲＩとＣＢＴとの間には大きな差は認められなかった17)。2007年以前のメタ分析では7)、急性期ではＣＢＴとＳＳＲＩの併用療法はそれぞれの単独療法に勝っていたが、維持療法期では併用療法とＣＢＴには差はなく、両者は薬物療法単独に勝っていた。
まとめ
結論として、パニック障害にＢＺＤ処方をすることは適切であろうか。多くのガイドラインはパニック障害の治療のファースト・チョイスはＳＳＲＩだとしている。それにもかかわらず、米国ではパニック障害の治療に最も多く使用されているのはＢＺＤである。一方、ＳＳＲＩの使用頻度はそれほど高くない。ＳＳＲＩで治療を受けた患者のほうがＢＺＤを使用した患者より臨床経過が良いということもないし、寛解率が高いという事実もない4)。Stahl16)は、恐怖サーキットの中心となる扁桃体の興奮を抑えるためにＧＡＢＡ系薬物(ＢＺＤ)もセロトニン系薬物(ＳＳＲＩ)も同時に使用することを躊躇しないとしている。
筆者は、米国における製薬企業が精神医学界に有形無形の影響力を及ぼし、薬価の高いＳＳＲＩを使用するように仕向けているような気がしてならない。米国ではlofrazepateのような超長期作用性のＢＺＤがないために依存の問題が出たのであろう。これに対処するために、近年、米国では作用時間が長くなるようにした剤型(alprazolamやclorazepam)が上市されている。
最後に、最近改訂された米国精神医学会の治療指針のＢＺＤ使用に関する部分を示す：パニック障害にうつ病があるときは、単剤治療としてはＢＺＤではなく、抗うつ薬がファースト・チョイスである。ＢＺＤは残遺性不安症状に対して、抗うつ薬に追加投与して有効であり、また急性期の不愉快で障害の強い症状を早期に消失させるのに好んで使用される。速効性という長所と、過鎮静などの副作用および断薬を困難にする依存の危険性といった短所とのバランスを考えて処方する3)。
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